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印第安纳大学医学院的研究人员发现,危险的寄生虫如何在宿主细胞内复制时保持稳定的营养供应:它需要分娩。

澳门买球网站,寄生虫弓形虫(Toxoplasma
gondii)是一种无声的成功。由于寄生虫巧妙地操纵宿主的免疫反应,它感染了世界上许多地区高达95%的人,并且大多数人从未知道它。弓形虫使免疫反应保持足够低,使其能够茁壮成长,但足够高,以使其人类宿主能够过上健康的生活,并可以孵化寄生虫。EMBL和高级生物科学研究所(IAB,一个INSERM

弓形虫(Toxoplasma
gondii)是一种单细胞寄生虫,能够感染任何动物,包括人类。通过接触猫粪或受污染的食物或水,高达三分之一的人感染。尽管寄生虫仅在免疫受损的人中引起急性疾病,但感染是永久性的,并且与精神分裂症和愤怒症等神经疾病有关。

  • CNRS –
    UniversitGrenoble-Alpes研究中心)的科学家在Structure发表的一篇论文中揭示了它维持这种平衡的方法之一。

寄生虫几乎可以侵入体内所有类型的细胞。进入内部后,它开始以指数方式划分,这个过程需要大量资源。寄生虫从宿主细胞中提取复制所需的大部分营养素,包括精氨酸等必需氨基酸。由于精氨酸很快从宿主细胞中耗尽,研究人员希望了解寄生虫获得更多氨基酸的位置,以促进其扩增至数百种。

寄生虫会重新回应宿主的炎症反应,EMBL的研究负责人Matthew
Bowler说。它完全颠覆了通常会引发我们身体防御的连锁反应。

由美国国立卫生研究院,微生物学和免疫学教授Bill
Sullivan,博士和生物化学与分子生物学教授Ronald
Wek博士共同资助的合作研究确定了在弓形虫感染后两小时内发生的细胞饥饿应激反应。该研究由Sullivan和Wek实验室的博士后研究员Leo
Augusto领导,他使用各种突变宿主细胞来识别一种名为GCN2的蛋白质被激活,因为寄生虫消耗宿主细胞的精氨酸供应。Augusto绘制了GCN2激活后的级联事件,使他发现感染弓形虫的宿主细胞在其细胞表面表达更多的精氨酸转运蛋白CAT1。CAT1为受感染的细胞带来更多的精氨酸,因此弓形虫可以继续狂欢。

当您体内的细胞检测到寄生虫时,会引发连锁反应。在细胞内,一系列分子相互激活,直到一种叫做p38的蛋白被激活并进入细胞核。在那里,它打开了引发炎症反应的基因。除此之外,该反应的目的是消除病原体。人们会期望像弓形虫这样的寄生虫想要制服这种反应,但几年前IAB的Mohamed-Ali
Hakimi及其同事发现,弓形虫分泌一种蛋白质GRA24,恰恰相反:它激活和控制我们的炎症反应。

这些发现表明感染的宿主细胞可以感知到它们的营养物质被耗尽不知道它们内部生长的寄生虫,宿主细胞不知不觉地装备了更多的精氨酸以弥补损失。对于寄生虫生长和复制很重要的蛋白质如GCN2的鉴定可以作为治疗细胞内病原体的有希望的新药物靶标。

Bowler和Hakimi发现GRA24绕过细胞的连锁反应,直接激活p38,并将其拉入细胞核以打开炎症反应基因。结合使用这些技术,他们发现弓形虫蛋白质与p38的结合比细胞自身蛋白质强得多。因此,通过产生直接与p38非常紧密结合的蛋白质,弓形虫控制炎症反应的水平,并通过使蛋白质难以接近而维持它,通常会将其关闭。这就是为什么弓形虫不被认为是严重的健康威胁,除了孕妇和免疫系统受损的人。

在细胞内生长和生长的病原体面临着特殊的挑战,沙利文说。细胞内病原体必须复制而不会引起警报,但为了生长,它们需要从宿主中提取营养物。我们的研究表明,弓形虫只是通过劫持已经存在于宿主细胞中的饥饿反应而获得额外的营养。

这项研究已经产生了评估抗炎药物功效的新方法,其中许多药物被设计用于阻断p38。到目前为止,很难评估它们的有效性,因为科学家们没有很好的方法在实验室中产生活性形式的p38。在生产与p38结合的GRA24时,Bowler,Hakimi及其同事

寄生虫是故意这样做还是发生了意外事故仍然是一个挥之不去的问题。Augusto的工作似乎暗示了后者,因为缺乏精氨酸摄取的寄生虫在宿主细胞中没有引起强烈的饥饿反应。

  • 在EMBL的蛋白质表达和纯化核心设施的帮助下 –
    创造了这一点。与寄生虫蛋白的紧密相互作用使p38保持活跃状态​​,因此研究人员现在可以将其置于他们想要测试的药物上,并评估它们阻断p38活性位点的程度,弓形虫蛋白质不会干扰p38的活性位点。

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