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澳门买球网站,最近,科学家又发现,大家非常熟悉的,看起来人畜无害的乳酸,竟然也能抑制免疫系统!维克森林大学的
Hui-Kuan
Lin教授领导的团队证实,经葡萄糖代谢产生的乳酸,能直接靶向抑制1型干扰素的产生,降低机体抵御病毒的能力。

北卡罗来纳州温斯顿 – 萨勒姆 – 2019年5月30日 –
在3月30日的Cell杂志上发表了一种治疗病毒感染和提高抗癌免疫力的潜在治疗策略。

当然,既然发现作恶分子的身份和手段,科学家也找到了反制的方法,并在小鼠中得到不错的效果。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上,第一作者是国家生物医学分析中心的Weina
Zhang博士1]。

这项由维克森林医学院的科学家进行的研究发现,通过在动物模型中确定一种抑制干扰素产生的传感器,可以增强人体1型干扰素的产生,从而有助于清除病毒感染和提高抗癌免疫力。

之前人们已经在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者体内,观察到了乳酸水平升高的现象2,3];并且由于1型干扰素在癌症免疫中发挥着重要作用4],有理由相信乳酸可能也是病毒或肿瘤抑制人体免疫系统的重要工具。因此,这个研究的发现,可能对癌症和病毒的治疗产生重要影响。

干扰素是一组信号蛋白,由宿主细胞响应几种病毒的存在而产生和释放。在一个典型的情况下,病毒感染的细胞会释放干扰素,导致附近的细胞加强其抗病毒防御。

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干扰素还有助于免疫系统对抗癌症,并可能减缓癌细胞的生长。该研究的主要研究者是Wake
Forest Baptist Health的维克森林医学院癌症生物学教授,Hui-Kuan Lin博士。

Hui-Kuan Lin教授(图片:维克森林大学)

在该研究中,Lin的团队发现RIG-I样受体(RLR)介导干扰素(IFN)的产生,这在提高宿主免疫力以进行病毒清除和癌症免疫监视方面发挥了关键作用。他们报道,糖酵解是分解葡萄糖以提取细胞代谢能量的第一步,在RLR活动期间失活。这种失活是开启I型IFN产生的关键。

大家都知道,提供能量的代谢系统和抵御敌人的免疫系统之间,存在着紧密的联系。

利用药理学和遗传学方法,科学家们表明,通过乳酸脱氢酶A(LDHA)失活减少乳酸可以增强I型IFN的产生,从而保护小鼠免受病毒感染。

免疫系统会影响代谢系统。例如,很多人患病后,尤其是患感冒等感染性疾病后,都会感到很虚弱。一个重要的原因在于,我们的身体要调集大量代谢系统产生的能量,供给免疫系统5]。

Lin说,该研究确定了糖酵解衍生的乳酸在限制RLR信号传导中的关键作用,并确定MAVS是乳酸的直接传感器,其功能是连接能量代谢和先天免疫。

而代谢系统也会反作用于免疫系统。科学家在肿瘤中就发现,肿瘤微环境中代谢环境的变化,会压制免疫系统,促进肿瘤的生长6]。

Lin说,由几乎所有类型的细胞产生的I型干扰素(IFN)在宿主防御病毒感染和癌症免疫监视中起着至关重要的作用。Lin的团队计划在其他动物模型中进行额外的研究,为潜在的临床试验做准备。

不过一直以来,人们却对这两大系统之间相互影响的方式,缺乏基本的了解,甚至不知道它们之间是通过什么来交流的。

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代谢与免疫(图片:frontiersin.org)

很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体受到刺激时,便能激活1型干扰素的产生,启动免疫反应4]。

而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源,其代谢过程中产生的各种代谢产物,也会参与到1型干扰素的免疫反应中7]。

为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响,Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素,然后对这些细胞进行了代谢组分析。

他们发现,在1型干扰素产生的过程中,葡萄糖的代谢被明显下调。而这可能也暗示,葡萄糖代谢上调会抑制干扰素的产生。

那葡萄糖代谢到底会不会影响1型干扰素的产生呢?

他们做了一个有意思的实验,给一组小鼠禁食,降低其血糖水平;然后给另一组小鼠喂高糖食物,提高其血糖。然后分别给两组小鼠感染病毒,发现低血糖组的小鼠,1型干扰素水平更高,病毒数量更少;而高血糖组的小鼠,1型干扰素水平更低,病毒数量更多。

并且,他们还发现,抑制葡萄糖代谢通路,能显着增强干扰素反应。这些都说明,葡萄糖代谢的增强,有可能抑制1型干扰素的产生,抑制免疫反应。

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有多少人背过糖酵解途径?(图源:researchgate.net)

不过,葡萄糖代谢分两种,一种是有氧代谢,也叫氧化磷酸化代谢;另一种是无氧代谢。

到底是哪种代谢途径抑制1型干扰素产生呢?

研究人员在293细胞系中发现,只有葡萄糖的无氧代谢才会抑制1型干扰素的产生。而且,伴随着1型干扰素的产生被抑制,无氧代谢的产物——乳酸,水平也会升高。

于是,他们推测,乳酸可能会影响干扰素的产生。

他们先在细胞中,将合成乳酸的关键酶——乳酸脱氢酶抑制或突变掉,发现能提高1型干扰素的产生。在小鼠体内也发现,抑制或突变乳酸脱氢酶,可以促进1型干扰素的产生,清除感染小鼠体内的病毒。

随后,他们在细胞和小鼠体内都证实,乳酸可以直接抑制1型干扰素的产生,降低小鼠免疫力,提升感染小鼠体内病毒的数量。

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上图:血糖影响干扰素产量 下图:抑制乳酸降低病毒数量

这些实验都说明,乳酸可能直接抑制1型干扰素的产生!

后面,研究人员更进一步揭示了乳酸抑制1型干扰素产生的作用机制。

他们发现,原来,细胞内有一种叫MAVS的抗病毒蛋白,多个MAVS蛋白能组成寡聚体,并定位在线粒体外膜上形成信号小体,可以作为细胞内信号传递的“驿站”,激活1型干扰素和炎性因子的产生8]。

而乳酸能直接与MAVS结合结合,阻止其形成寡聚体,并且阻止其定位到线粒体上,这样激活1型干扰素表达的信号通路就被阻断了,而1型干扰素也就无法产生了。

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乳酸抑制干扰素产生的机制

之前,科学家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者体内,观察到乳酸脱氢酶水平或乳酸水平升高的现象,并且这与感染者更差的预后有关2,3]。因此,这个研究的发现在人体中可能也成立。而且这还表明,靶向乳酸合成有关的乳酸脱氢酶,可以是治疗病毒感染的潜力理想靶点。

此外,大多数癌细胞都非常依赖于被称为“瓦博格效应”的有氧糖酵解途径,这种糖酵解途径也会产生大量的乳酸,在肿瘤微环境中积累,营造一种酸性环境6]。肿瘤的这种“酸性体质”已被发现会抑制免疫细胞,促进肿瘤生长。

而由于1型干扰素还能促进多种免疫细胞的免疫功能,在肿瘤免疫中发挥着重要作用4]。

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1型干扰素的作用

因此,这个研究的发现对于病毒感染和肿瘤的治疗,都可能有重要意义。

同时,这个研究揭示的免疫系统与能量代谢系统之间的关系,尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用,可能开辟一条新的研究方向。

编辑神叨叨

根据奇点糕的个人经验,剧烈运动后,确实容易感冒,不知道是不是肌肉产生乳酸的缘故。不过,酸奶还真没发现这个问题,所以还是要喝…….

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参考资料:

1]Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling
by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178,
1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003

2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging
avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis
and characterisation of viral genomeJ]. The Lancet, 2013, 381:
1916-1925.

3] Hunt L, Guptawright A, Simms V, et al. Clinical presentation,
biochemical, and haematological parameters and their association with
outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort
studyJ]. Lancet Infectious Diseases,2015, 15: 1292-1299.

4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in
anticancer immunityJ]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15: 405-414.

5] Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al. Feeding Our Immune
System: Impact on MetabolismJ]. Clinical & Developmental Immunology,
2008: 639803-639803.

6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics
and energy metabolism for cancer therapy.J]. Nature Reviews Cancer,
2013, 13: 611-623.

7] Deberardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and disease:
what do metabolic outliers teach us?J]. Cell, 2012, 148: 1132-1144.

8] Honda K, Takaoka A, Taniguchi T, et al. Type I Interferon Gene
Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription
FactorsJ]. Immunity, 2006, 25.

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本文作者 | 低温艺术家

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